阿兹海默症，唯一尚待攻克的主要疾病的目前进展和相关企业

阿兹海默症的介绍

简介

阿兹海默症（Alzheimer）俗称早老性痴呆、老年痴呆，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退化性疾病，此病症占了失智症中六到七成的成因，最常见的早期症状为丧失短期记忆。

成因

阿兹海默症的真正成因至今仍然不明。目前将阿兹海默症视为一种神经退化的疾病，并认为有将近七成的风险因子与遗传有关；其他的风险因子还有头部外伤、忧郁症和高血压。

但阿兹海默症的发展与大脑中的纤维状类淀粉蛋白质斑块（β类淀粉样蛋白）沉积和Tau蛋白有关。β类淀粉样蛋白会结成块，变成大脑中的斑块，对大脑细胞有害，病人因为大脑中不正常的类淀粉蛋白的累积。

对人类健康的杀伤力

阿兹海默症是失智的主因，失智症患者的记忆、思考或决策能力皆受损，干扰日常活动。就目前人类的医学技术而言，一旦病人发现阿兹海默症，症状只会随年纪加剧完全没有恢恢的可能。

重要性如何？

阿兹海默是唯一尚待攻克的主要疾病，是导致全球第七大死因「失智症」的元凶。

市场有多大

约85万英国人和580万美国人患有阿兹海默症，该疾病是失智的主因，失智症患者的记忆、思考或决策能力皆受损，干扰日常活动。美国阿兹海默症协会公布过美国有650万阿兹海默症患者及其家庭，并且预期会在2050年增加到1500万⼈。

日本的国际阿兹海默症协会指出，目前全球有5000万名阿兹海默症患者，到了2050年可能增为1亿5000万人。

中国被估计大约有21 10万阿兹海默症患者，患病率是1990年的9.59倍。

英国国家统计局(ONS)4月的一份研究揭露，失智与阿兹海默症是英国2022年的死亡主因，约占6万5967个死亡案例。

2015年WHO曾公布过资料，全球大约有2980万人罹患阿兹海默症。WHO预测，到2050年全球将有1.5亿人失智。

我的书中有关阿兹海默的内容

我在最近出版的《10倍股法则》一书中里，讨论过阿兹海默症的发展和相关公司：

• 3-4节，第141页

目前市场的相关药品

到底有多少药物？

到目前为止，FDA只核淮了7种：

• 四种胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitors）
• 艾伯维的NMDA受体(N-methyl-D-aspartate)
• 百健及其卫采（Eisai）的两种加速审批的药物

另一种很可能将会被核淮：

• 礼来研发的Donanemab单株抗体

著名的阿兹海默药物列表

FDA到目前为止只核淮了7种药物，详见表一的内容。而本文后半所讨论的则是最近几年最热门，FDA已核淮或即将核淮的较新一代的单株抗体和RNA疗法新药。

学名	药商	药品种类	副作用
加兰他敏（Galantamine）	娇生	胆碱酯酶抑制剂（Cholinesterase inhibitors）	恶心、呕吐、腹泻及食欲减退
卡巴拉汀（Rivastigmine）	诺华	胆碱酯酶抑制剂（Cholinesterase inhibitors）	恶心、呕吐、腹泻及食欲减退
多奈哌齐（Donepezil）	辉瑞	胆碱酯酶抑制剂（Cholinesterase inhibitors）	恶心、呕吐、腹泻及食欲减退
NMDA受体(N-methyl-D-aspartate)	艾伯维	抑制钙离子对脑部神经元的毒素作 用的拮抗剂	幻觉、困惑、晕眩、头痛、疲倦等
盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride)	艾伯维	通过增强胆碱能神经的功能发挥治疗作用	心、腹泻、失眠、呕吐、肌肉痉挛、乏力、倦怠与食欲减退
阿杜卡单抗（Aducanumab）	百健及卫采	单株抗体	脑肿胀发生率12.6%，出血率17.3%
乐卡奈单抗（Lecanemab）	百健及卫采	单株抗体	脑肿胀和脑出血，称为类淀粉蛋白相关影像异常（ARIA）
多奈单抗（Donanemab）	礼来	单株抗体	ARIA，严重的ARIA发生率仍有1.6%
ALN-APP基因静默(Gene Silencing)疗法	Alnylam Pharmaceuticals	RNA干扰阻断蛋白质的产生	副作用很轻微

FDA加速审批的药物

FDA 已加速批准两种可能减缓阿兹海默症进展且仅适用于轻度疾病患者的药物：

• 乐卡奈单抗 (Lequembi®)
• 阿杜卡单抗 (Aduhelm®)

这些药物的目标是去除大脑淀粉样蛋白，这是阿兹海默症病患者大脑中积聚的蛋白质之一。 在开始使用这些药物之前，您的医生需要确认您的大脑中是否存在淀粉样蛋白。 您的医生会要求进行淀粉样蛋白 PET 扫描或脊椎穿刺。

Lecanemab 和 aducanumab 对早期阿兹海默症患者的影响仍在研究中。

阿杜卡单抗(Aduhelm)

百健（美股代码：BIIB）在 2021 年被 FDA 核可上市，是近廿年来第一种被核淮的阿兹海默症新药。1 年药价订在每人 5 万 6,000 美元的阿兹海默症新药 Aduhelm 充满争议，上市后临床医师开药率出奇的低；据FactSet（美股代码：FDS）的统计，获准上市后的第 1 个季度销售额仅 30 万美元，远远不及预估的 1,200 万美元。多家知名的领头医院拒绝采用，具影响力的专业医疗委员会也投票否决该药效力，而医疗保险业者也在等待联邦医疗保险发布的承保条件，才会做出是否纳保的决定。

但百健及其日本合作伙伴卫采（Eisai）于前年2021年6月7日，获得FDA批准的阿兹海默新药Aduhelm，却遭遇到医界与市场对该药安全性的疑虑。众议院监督和改革委员会，以及能源和商务委员会，针对联邦食品暨药物管理局审核、定价和行销Aduhelm提出报告指出，其过程「充斥着不符合规范的行为」，审核前与药厂方面的接触，未遵守FDA的内部指引及惯例，提出八大疑点。

Aducanumab最初为每年56,000美元，并未得到保险公司的承保，且已经被许多国家的监管机构拒绝。

仑卡奈单抗（Lecanemab）

2022年7月，百健（美股代码：BIIB）和卫采正式向FDA申请Lecanemab加速审批。基于一种药物有望比现有药物更有效地帮助患有严重疾病的患者，FDA可以加快批准一种药物，以便迅速将其推向市场。美国联邦食品暨药物管理局（FDA）于2023年1月6日加速批准（Accelerated Approval pathway）了阿兹海默症新药Lecanemab（仑卡奈单抗），而商品名是Leqembi。2023年6月更已经获得了FDA的全面上市批准。

虽然Lecanemab在治疗上也有脑肿胀和出血的风险，但FDA仍根据去年11月所发表的临床试验结果，Lecanemab在一定程度上减缓了因阿兹海默症而轻度受损的患者的认知能力下降，加速批准Lecanemab。

Lecanemab新药疗效：「适度」延缓疾病，不是治愈Lecanemab是一种单克隆抗体，靶向阿兹海默症患者大脑中积聚的类淀粉蛋白，不是治愈（not a cure），而是通过与阿兹海默症的标志β类淀粉蛋白结合起作用Lecanemab这种治疗方案是针对影响阿兹海默症潜在疾病过程的最新疗法，而不仅仅是治疗疾病的症状。如果这些试验证实该药物具有临床益处。这种抗体每两周静脉注射一次，剂量是根据患者体重决定，每公斤注射10毫克。

Lecanemab组中最常见的不良事件是对静脉输注的反应和磁振造影（MRI）异常，例如脑肿胀和脑出血，称为类淀粉蛋白相关影像异常（ARIA，amyloid-related imaging abnormalities），这可能危及生命。

Lecanemab每年的费用约为26,500美元，效果几乎与donanemab一样优秀。

2023年7月上旬，美国食品暨药物管理局（FDA）已批准这款阿兹海默症新药。

2023年8月，日本正式核准Lecanemab在日本上市，这是日本境内首度有阿兹海默症的药物。

非加速审批的药物

为何被FDA拒绝加速审批？

礼来公司加速批准阿兹海默症药物多纳奈单抗的申请已被 FDA 叫停。

据礼来公司称，FDA 拒绝了礼来公司的请求，因为在临床研究中经历过至少 12 个月药物暴露的患者数量有限。

多奈单抗（Donanemab）

2023年5月3日，礼来（美股代码：LLY）最新公布的临床数据显示，Donanemab单株抗体有超越Lecanemab的潜力；donanemab是一种抗体，其标靶是一种蛋白质「β-淀粉样蛋白」。在临床结果中，Donanemab疗效似乎更占优势。被证实可清除脑中不正常的类淀粉蛋白。donanemab每个月需要施用数次。

根据礼来表述，这是阿尔茨海默病药物首次在3期试验中，将患者的认知衰退幅度减缓35%以上。的确，单纯从数字来看，Donanemab要优于lecanemab。三期结果显示，在接受治疗18个月后，lecanemab组的CDR-SB评分比安稳剂组低了27%。

礼来已向食品和药物管理局(FDA)申请审批， 若获批准，将是继百健（美股代码：BIIB）和卫采正式向FDA申请Lecanemab最近获FDA批准的仑卡奈单抗（Lecanemab）和Aduhelm后，第三种被证明可以延缓阿兹海默症的药物。

虽然Donanemab治疗组大多数副作用为轻度至中度，通过适当处理已消退或稳定，但淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），是药物最受关注的不良反应。严重的ARIA发生率仍有1.6%。其中2名患者甚至因ARIA死亡，还有1例在严重ARIA后死亡。

RNA干扰

目前阿兹海默症新药Donanemab、Lecanemab已被证实可清除脑中不正常的类淀粉蛋白。艾拉伦的ALN-APP治疗则更进一步，借由减少造成阿兹海默症的蛋白质，在一开始阻止其产生。英国带领试验的神经病学者凯瑟琳·穆默里(Catherine Mummery)的医疗研究发现单一剂量的ALN-APP「基因静默」(gene silencing)疗法可将危险的淀粉样蛋白前驱蛋白(Amyloid Precursor Protein)水平减少90%，在六个月后仍降低65%。

这一疗法不是清除蛋白质，而是一开始就从上游阻止蛋白质产生。如果只是清除已经存在的蛋白质，就得在阀门仍打开的情况下不断清除损害，但若是关闭阀门，就有更好的机会防止进一步的伤害。

上个月在阿姆斯特丹会议发表的第一阶段试验表明该疗法安全，且副作用很轻微。直接从下背的脊髓注射，一年只需要施用一次或两次。

影响

成本

由于药商的投入成本和时间惊人，加上开发的困难度太高，造成目前市场上唯一的这三大药品的药价都很高昂。

副作用

值得注意的是，不只成本，三种新药都有很危险的副作用。

对资本市场的影响

相关企业的股价表现

美股代码	10/16/2023股价	过去一年股价表现	本益比	市值(十亿美金)	殖利率
LLY	617.57	85.46%	85.8	586.26	0.73%
BIIB	265.82	-1.38%	14.47	38.48	0.00%
ESAIY	13.9	-10.41%	47.95	16.92	0.00%
JNJ	157.9	-5.25%	32	380.23	3.01%
PFE	33.69	-22.82%	8.98	190.07	4.87%
NVS	96.74	32.30%	26.96	218.34	3.62%
ABBV	148.03	2.51%	30.45	261.28	4.00%
ALMN	166.91	-14.44%	0	20.86	0.00%
标普500指数	4,371.98	18.87%	18.52	35,002	1.80%

礼来

2023年5月3日，礼来公布Donanemab临床数据，股价大涨6.68%，市值超过4000亿美金，成为纯药企领域当之无愧的一哥。对于礼来这样的超级巨头来说，市值层面出现剧烈波动并不多见。过去3年，礼来单日市值波动超过5%的次数极为罕见，而Donanemab却引发了其中3次巨震。

百健

正如我在《10倍股法则》一书中所描述过的，阿兹海默症是唯一人类尚待攻克的主要疾病，几乎所有大型药商都曾大举投入资水研发，但大部份都无功而返，只剩下罗氏（美股代码：RHHBY）百健和礼来这两大大型药商有明颢的进展。

尤其百健一再发表阿兹海默症的多种药物，过去几年公司的股价的大起大落，也几乎和公司阿兹海默症的药物的主要阶段临床结果的进展而剧烈波动。

分岐的健保给付

某些私人保险公司不愿为患者给付率先获准上市的阿兹海默症新药，原因在于新药虽然是实验药物，但一年用药价格高达2万6000元。

俗称红蓝卡的联邦医疗保险(Medicare)则为绝大多数病患提供Leqembi给付。

拒绝为Leqembi提供给付的保险业者包括在纽约州、宾州、德拉瓦州、西维吉尼亚州推出蓝十字蓝盾保险(BCBS)的Highmark保险公司、北卡罗来纳州蓝十字蓝盾保险、宾州地区的独立蓝十字保险(Independence BC)。

本人为原文作者，本文精华版原刊登在Smart智富月刋

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