阿茲海默症，唯一尚待攻克的主要疾病的目前進展和相關企業

阿茲海默症的介紹

簡介

阿茲海默症（Alzheimer）俗稱早老性癡呆、老年癡呆，是一種發病進程緩慢、隨著時間不斷惡化的神經退化性疾病，此病症佔了失智症中六到七成的成因，最常見的早期症狀為喪失短期記憶。

成因

阿茲海默症的真正成因至今仍然不明。目前將阿茲海默症視為一種神經退化的疾病，並認為有將近七成的風險因子與遺傳有關；其他的風險因子還有頭部外傷、憂鬱症和高血壓。

但阿茲海默症的發展與大腦中的纖維狀類澱粉蛋白質斑塊（β類澱粉樣蛋白）沉積和Tau蛋白有關。β類澱粉樣蛋白會結成塊，變成大腦中的斑塊，對大腦細胞有害，病人因為大腦中不正常的類澱粉蛋白的累積。

對人類健康的殺傷力

阿茲海默症是失智的主因，失智症患者的記憶、思考或決策能力皆受損，干擾日常活動。就目前人類的醫學技術而言，一旦病人發現阿茲海默症，症狀只會隨年紀加劇完全沒有恢恢的可能。

重要性如何？

阿茲海默是唯一尚待攻克的主要疾病，是導致全球第七大死因「失智症」的元兇。

市場有多大

約85萬英國人和580萬美國人患有阿茲海默症，該疾病是失智的主因，失智症患者的記憶、思考或決策能力皆受損，干擾日常活動。美國阿茲海默症協會公佈過美國有650萬阿茲海默症患者及其家庭，並且預期會在2050年增加到1500萬⼈。

日本的國際阿茲海默症協會指出，目前全球有5000萬名阿茲海默症患者，到了2050年可能增為1億5000萬人。

中國被估計大約有21 10萬阿茲海默症患者，患病率是1990年的9.59倍。

英國國家統計局(ONS)4月的一份研究揭露，失智與阿茲海默症是英國2022年的死亡主因，約占6萬5967個死亡案例。

2015年WHO曾公佈過資料，全球大約有2980萬人罹患阿茲海默症。WHO預測，到2050年全球將有1.5億人失智。

我的書中有關阿茲海默的內容

我在最近出版的《10倍股法則》一書中裡，討論過阿茲海默症的發展和相關公司：

• 3-4節，第141頁

目前市場的相關藥品

到底有多少藥物？

到目前為止，FDA只核淮了7種：

• 四種膽鹼酯酶抑製劑（cholinesterase inhibitors）
• 艾伯維的NMDA受體(N-methyl-D-aspartate)
• 百健及其衛采（Eisai）的兩種加速審批的藥物

另一種很可能將會被核淮：

• 禮來研發的Donanemab單株抗體

著名的阿茲海默藥物列表

FDA到目前為止只核淮了7種藥物，詳見表一的內容。而本文後半所討論的則是最近幾年最熱門，FDA已核淮或即將核淮的較新一代的單株抗體和RNA療法新藥。

學名	藥商	藥品種類	副作用
加蘭他敏（Galantamine）	嬌生	膽鹼酯酶抑製劑（Cholinesterase inhibitors）	噁心、嘔吐、腹瀉及食慾減退
卡巴拉汀（Rivastigmine）	諾華	膽鹼酯酶抑製劑（Cholinesterase inhibitors）	噁心、嘔吐、腹瀉及食慾減退
多奈哌齊（Donepezil）	輝瑞	膽鹼酯酶抑製劑（Cholinesterase inhibitors）	噁心、嘔吐、腹瀉及食慾減退
NMDA受體(N-methyl-D-aspartate)	艾伯維	抑制鈣離子對腦部神經元的毒素作 用的拮抗劑	幻覺、困惑、暈眩、頭痛、疲倦等
鹽酸多奈哌齊（Donepezil Hydrochloride)	艾伯維	通過增強膽鹼能神經的功能發揮治療作用	心、腹瀉、失眠、嘔吐、肌肉痙攣、乏力、倦怠與食慾減退
阿杜卡單抗（Aducanumab）	百健及衛采	單株抗體	腦腫脹發生率12.6%，出血率17.3%
樂卡奈單抗（Lecanemab）	百健及衛采	單株抗體	腦腫脹和腦出血，稱為類澱粉蛋白相關影像異常（ARIA）
多奈單抗（Donanemab）	禮來	單株抗體	ARIA，嚴重的ARIA發生率仍有1.6%
ALN-APP基因靜默(Gene Silencing)療法	Alnylam Pharmaceuticals	RNA干擾阻斷蛋白質的產生	副作用很輕微

FDA加速審批的藥物

FDA 已加速批准兩種可能減緩阿茲海默症進展且僅適用於輕度疾病患者的藥物：

• 樂卡奈單抗 (Lequembi®)
• 阿杜卡單抗 (Aduhelm®)

這些藥物的目標是去除大腦澱粉樣蛋白，這是阿茲海默症病患者大腦中積聚的蛋白質之一。 在開始使用這些藥物之前，您的醫生需要確認您的大腦中是否存在澱粉樣蛋白。 您的醫生會要求進行澱粉樣蛋白 PET 掃描或脊椎穿刺。

Lecanemab 和 aducanumab 對早期阿茲海默症患者的影響仍在研究中。

阿杜卡單抗(Aduhelm)

百健（美股代碼：BIIB）在 2021 年被 FDA 核可上市，是近廿年來第一種被核淮的阿茲海默症新藥。1 年藥價訂在每人 5 萬 6,000 美元的阿茲海默症新藥 Aduhelm 充滿爭議，上市後臨床醫師開藥率出奇的低；據FactSet（美股代碼：FDS）的統計，獲准上市後的第 1 個季度銷售額僅 30 萬美元，遠遠不及預估的 1,200 萬美元。多家知名的領頭醫院拒絕採用，具影響力的專業醫療委員會也投票否決該藥效力，而醫療保險業者也在等待聯邦醫療保險發布的承保條件，才會做出是否納保的決定。

但百健及其日本合作夥伴衛采（Eisai）於前年2021年6月7日，獲得FDA批准的阿茲海默新藥Aduhelm，卻遭遇到醫界與市場對該藥安全性的疑慮。眾議院監督和改革委員會，以及能源和商務委員會，針對聯邦食品暨藥物管理局審核、定價和行銷Aduhelm提出報告指出，其過程「充斥着不符合規範的行為」，審核前與藥廠方面的接觸，未遵守FDA的內部指引及慣例，提出八大疑點。

Aducanumab最初為每年56,000美元，並未得到保險公司的承保，且已經被許多國家的監管機構拒絕。

侖卡奈單抗（Lecanemab）

2022年7月，百健（美股代碼：BIIB）和衛采正式向FDA申請Lecanemab加速審批。基於一種藥物有望比現有藥物更有效地幫助患有嚴重疾病的患者，FDA可以加快批准一種藥物，以便迅速將其推向市場。美國聯邦食品暨藥物管理局（FDA）於2023年1月6日加速批准（Accelerated Approval pathway）了阿茲海默症新藥Lecanemab（侖卡奈單抗），而商品名是Leqembi。2023年6月更已經獲得了FDA的全面上市批准。

雖然Lecanemab在治療上也有腦腫脹和出血的風險，但FDA仍根據去年11月所發表的臨床試驗結果，Lecanemab在一定程度上減緩了因阿茲海默症而輕度受損的患者的認知能力下降，加速批准Lecanemab。

Lecanemab新藥療效：「適度」延緩疾病，不是治癒Lecanemab是一種單克隆抗體，靶向阿茲海默症患者大腦中積聚的類澱粉蛋白，不是治癒（not a cure），而是通過與阿茲海默症的標誌β類澱粉蛋白結合起作用Lecanemab這種治療方案是針對影響阿茲海默症潛在疾病過程的最新療法，而不僅僅是治療疾病的症狀。如果這些試驗證實該藥物具有臨床益處。這種抗體每兩周靜脈注射一次，劑量是根據患者體重決定，每公斤注射10毫克。

Lecanemab組中最常見的不良事件是對靜脈輸注的反應和磁振造影（MRI）異常，例如腦腫脹和腦出血，稱為類澱粉蛋白相關影像異常（ARIA，amyloid-related imaging abnormalities），這可能危及生命。

Lecanemab每年的費用約為26,500美元，效果幾乎與donanemab一樣優秀。

2023年7月上旬，美國食品暨藥物管理局（FDA）已批准這款阿茲海默症新藥。

2023年8月，日本正式核准Lecanemab在日本上市，這是日本境內首度有阿茲海默症的藥物。

非加速審批的藥物

為何被FDA拒絕加速審批？

禮來公司加速批准阿茲海默症藥物多納奈單抗的申請已被 FDA 叫停。

據禮來公司稱，FDA 拒絕了禮來公司的請求，因為在臨床研究中經歷過至少 12 個月藥物暴露的患者數量有限。

多奈單抗（Donanemab）

2023年5月3日，禮來（美股代碼：LLY）最新公佈的臨床數據顯示，Donanemab單株抗體有超越Lecanemab的潛力；donanemab是一種抗體，其標靶是一種蛋白質「β-澱粉樣蛋白」。在臨床結果中，Donanemab療效似乎更佔優勢。被證實可清除腦中不正常的類澱粉蛋白。donanemab每個月需要施用數次。

根據禮來表述，這是阿爾茨海默病藥物首次在3期試驗中，將患者的認知衰退幅度減緩35%以上。的確，單純從數字來看，Donanemab要優於lecanemab。三期結果顯示，在接受治療18個月後，lecanemab組的CDR-SB評分比安穩劑組低了27%。

禮來已向食品和藥物管理局(FDA)申請審批， 若獲批准，將是繼百健（美股代碼：BIIB）和衛采正式向FDA申請Lecanemab最近獲FDA批准的侖卡奈單抗（Lecanemab）和Aduhelm後，第三種被證明可以延緩阿茲海默症的藥物。

雖然Donanemab治療組大多數副作用為輕度至中度，通過適當處理已消退或穩定，但澱粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA），是藥物最受關注的不良反應。嚴重的ARIA發生率仍有1.6%。其中2名患者甚至因ARIA死亡，還有1例在嚴重ARIA後死亡。

RNA干擾

目前阿茲海默症新藥Donanemab、Lecanemab已被證實可清除腦中不正常的類澱粉蛋白。艾拉倫的ALN-APP治療則更進一步，藉由減少造成阿茲海默症的蛋白質，在一開始阻止其產生。英國帶領試驗的神經病學者凱瑟琳·穆默里(Catherine Mummery)的醫療研究發現單一劑量的ALN-APP「基因靜默」(gene silencing)療法可將危險的澱粉樣蛋白前驅蛋白(Amyloid Precursor Protein)水平減少90%，在六個月後仍降低65%。

這一療法不是清除蛋白質，而是一開始就從上游阻止蛋白質產生。如果只是清除已經存在的蛋白質，就得在閥門仍打開的情況下不斷清除損害，但若是關閉閥門，就有更好的機會防止進一步的傷害。

上個月在阿姆斯特丹會議發表的第一階段試驗表明該療法安全，且副作用很輕微。直接從下背的脊髓注射，一年只需要施用一次或兩次。

影響

成本

由於藥商的投入成本和時間驚人，加上開發的困難度太高，造成目前市場上唯一的這三大藥品的藥價都很高昂。

副作用

值得注意的是，不只成本，三種新藥都有很危險的副作用。

對資本市場的影響

相關企業的股價表現

美股代碼	10/16/2023股價	過去一年股價表現	本益比	市值(十億美金)	殖利率
LLY	617.57	85.46%	85.8	586.26	0.73%
BIIB	265.82	-1.38%	14.47	38.48	0.00%
ESAIY	13.9	-10.41%	47.95	16.92	0.00%
JNJ	157.9	-5.25%	32	380.23	3.01%
PFE	33.69	-22.82%	8.98	190.07	4.87%
NVS	96.74	32.30%	26.96	218.34	3.62%
ABBV	148.03	2.51%	30.45	261.28	4.00%
ALMN	166.91	-14.44%	0	20.86	0.00%
標普500指數	4,371.98	18.87%	18.52	35,002	1.80%

禮來

2023年5月3日，禮來公佈Donanemab臨床數據，股價大漲6.68%，市值超過4000億美金，成為純藥企領域當之無愧的一哥。對於禮來這樣的超級巨頭來說，市值層面出現劇烈波動並不多見。過去3年，禮來單日市值波動超過5%的次數極為罕見，而Donanemab卻引發了其中3次巨震。

百健

正如我在《10倍股法則》一書中所描述過的，阿茲海默症是唯一人類尚待攻克的主要疾病，幾乎所有大型藥商都曾大舉投入資水研發，但大部份都無功而返，只剩下羅氏（美股代碼：RHHBY）百健和禮來這兩大大型藥商有明顥的進展。

尤其百健一再發表阿茲海默症的多種藥物，過去幾年公司的股價的大起大落，也幾乎和公司阿茲海默症的藥物的主要階段臨床結果的進展而劇烈波動。

分岐的健保給付

某些私人保險公司不願為患者給付率先獲准上市的阿茲海默症新藥，原因在於新藥雖然是實驗藥物，但一年用藥價格高達2萬6000元。

俗稱紅藍卡的聯邦醫療保險(Medicare)則為絕大多數病患提供Leqembi給付。

拒絕為Leqembi提供給付的保險業者包括在紐約州、賓州、德拉瓦州、西維吉尼亞州推出藍十字藍盾保險(BCBS)的Highmark保險公司、北卡羅來納州藍十字藍盾保險、賓州地區的獨立藍十字保險(Independence BC)。

本人為原文作者，本文精華版原刊登在Smart智富月刋

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