脂肪性肝炎（MASH）
簡介
代謝功能障礙相關的脂肪肝病(MASLD)是2023年針對以前稱為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的疾病所採用的名稱。當肝臟中脂肪堆積過多（肝脂肪變性）並且至少存在一種代謝危險因子時，即可診斷出這種情況。當適度飲酒也存在時，使用術語MetALD，當酒精性肝病(ALD)是脂肪變性肝病的唯一原因時，將其與酒精性肝病(ALD)區分開來。NAFL（non-alcoholic fatty liver）和MASH非酒精性脂肪性肝炎（以前稱為NASH，non-alcoholic steatohepatitis）一詞已被用來描述不同的嚴重程度，後者表明存在進一步的肝臟發炎。NAFL比NASH危險性小，通常不會進展為NASH，但這種進展最終可能導致併發症，如肝硬化、肝癌、肝衰竭和心血管疾病。通常是由與飲食有關的肝臟脂肪堆積所引起的，導致炎症，隨後可能導致肝硬化；有些患者甚至需要進行器官的移植。
有多少患者？
根據Frost&Sullivan的估計，目前MASH肝炎患者在全球估計有1.15億人，2030年全球及中國的MASH患病⼈數分別達4.86億⼈、0.56億⼈，主要用戶在美國、西歐和日本。專業研究顯示，12%美國人和6%歐洲人已為此病所苦。
馬德里加爾（Madrigal）預計有 150 萬美國人被診斷出患有MASH，其中肥胖和糖尿病是導致疾病流行的因素之一。
市場有多大？
根據Frost&Sullivan的預測，到2025 年治療MASH藥物的市場容量將超過100億美元，其中2016至2025年複合成長率可達20.19%。
另據研究集團GlobalData的估計，MASH到2026年會成為價值超過250億美元的市場。而且，這市場從大藥廠推出對治的藥方開始，就會每年成長45%。
未來藥業的新藍海
患者數量龐⼤，治療藥物卻相當稀缺。如此誘⼈的市場，吸引了吉利德、諾華、默沙東等製虊巨頭的佈局，可惜都無功而返。⽬前全球在研發中的MASH藥物已有數百種，標靶THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等近20種標靶。
困難之處
MASH治療藥物之所以稀缺，除MASH發病機制複雜外，還在於FDA嚴格的臨床終點認定：需要肝穿刺的病理學評價，影像學評價、⾎清學評價均不能作為上市審批的主要終點。
FDA剛核准第一款MASH新藥
其中馬德里加爾（Madrigal）的Resmetirom，由於已進行三期實驗，FDA已在2024年3月14日核淮，成為史上最先被監管批准的MASH肝炎新藥（詳見下文）。
目前知名的幾種藥物
減重藥物的新適應症
先前已有多種減肥藥大火令廠商股價飆升，包括禮來（美股代碼：LLY）和同樣來自丹麥的諾和諾德（美股代碼：NOVO）就因開發出減肥藥Ozempic和Wegovy而成為歐洲市值最高的公司。這一部份，請您參見我之前的幾篇貼文的詳細討論：
- 《禮來（Eli Lilly）為何能成為新一代的全球製藥市值王？》
- 《諾和諾德（Novo Nordisk）糖尿病的新藥Semaglutide（司美格魯肽）諾和泰 Ozempic，Wegovy和Mounjaro被發現具有驚人的減重效果》
- 《最新市值全球第一估值驚人的大藥廠禮來（Eli Lilly）》
- 《減重藍海是藥品市場未來的金雞母》
減肥藥市場的蓬勃發展讓多家藥廠賺得盆滿缽滿，以下的幾家藥商已將治療MASH肝炎作為其新型減重藥物的新適應症。重要的是，這些減重藥採用的都是GLP-1。
Zealand的survodutide
丹麥藥廠Zealand Pharm（美股代碼：ZLDPF）也不甘落後，該公司2024年2月26日公佈一項試驗結果顯示，旗下一款肝病治療藥物效果良好，刺激該公司股價2024年2月26日單日飆升36%。
Zealand Pharma及德國的合作商勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim，未上市）在2024年2月26日的一份公告中表示，該公司旗下survodutide藥物的二期試驗顯示，83%的成年受試者對該藥物治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的效果表現積極。
公司希望希望該藥在2027年或2028年推出，這取決於三期試驗結果是否有利。分析師表示，試驗結果顯示該藥的「明確勝利」。初步結果顯示，在試驗中使用的各種劑量的survodutide藥物，治療MASH肝炎均獲得成效，而且使用survodutide治療沒有顯示出意外的安全性或耐受性問題，包括在較高劑量6.0毫克。
survodutide藥物是透過模仿GLP-1（胰高血糖素樣勝肽-1）腸道激素抑制食慾，就像其他注射類減肥藥一樣，但該藥也模仿了另一種稱為胰高血糖素的腸道激素。Survodutide也屬於GLP-1（胰高血糖素樣勝肽-1）類藥物，類似諾和諾德的Wegovy。
目前正在進行五項針對超重或肥胖人群的三期臨床試驗，目前該藥已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）指定為的快速通道研發藥物。試驗結果表明，即使使用了最高劑量，該藥物也是安全的。
諾和諾德的司美格魯肽
諾和諾德正在對其Wegovy減重注射的活性成分司美格魯肽（semaglutide）進行針對MASH肝炎的第三期試驗，預計2028年可揭曉結果。
根據諾和諾德公告，司美格魯肽在治療MASH的2期臨床中結果積極，在接受最高劑量司美格魯肽治療組的患者中，66.7%患者的MASH症狀得到消除。
禮來的Mounjaro
禮來推出的減重藥物Mounjaro（也稱為Zepbound），也正在針對MASH肝炎的第二期試驗中測試該藥物的活性成分。該藥具有雙重作用機制，它基於的是GLP-1和GIP（胃抑制多肽）這兩種激素。禮來目前已處於第二期的臨床階段，預計2024年上半年完成主要研究。
Mounjaro的第二期試驗結果顯示，0.4mg的劑量肝纖維不再惡化的比例最高可以達到59%。
非減重藥新適應症廠商
Akero的Efruxifermin
FGF21類似物⽅⾯，Akero（美股代碼：AKRO）開發的Efruxifermin進度領先，已於2023年12⽉率先啟動第三期試驗，預計2026年4⽉可完成。根據IIb期研究顯⽰，Efruxifermin的兩個劑量組藥物均達到了改善肝臟纖維化的主要終點和多個次要終點，且肝穿刺數據亮眼。試驗結果顯示，28mg的劑量肝纖維不再惡化的比例最高可以達到63%。
Inventiva的Lanifibranor
Inventiva的（美股代碼：IVA）的Lanifibranor是⼀種⼝服的PPAR激動劑，在試驗結果顯示，1.2mg的劑量肝纖維不再惡化的比例最高可以達到49%。三期研究預計2025年9⽉完成，如果順利取得積極的臨床數據，或將於2026年上半年向FDA申請加速批准。
Sagimet的Denifanstat
2024年1⽉22⽇，Sagimet（美股代碼：SGMT）宣布Denifanstat治療MASH的IIb期研究取得正⾯結果，股價暴漲170%。
Madrigal的Resmetirom
市場的領先者
馬德里加爾（Madrigal，美股代碼：MDGL）開發的Resmetirom是一種THR-β抑制劑。2022年12月，Madrigal宣布旗下的Resmetirom治療MASH的三期試驗成功。
根據三期試驗結果顯⽰與安慰劑組相比，在接受80mg和100mg的Resmetirom治療52週的患者中，分別有26%和30%的患者實現MASH症狀緩解。
2022年12月，受惠於Resmetirom臨床數據公佈的次日，馬德里加爾的股價暴漲268%。
已被核淮
美國食品藥物管理局 (FDA) 已在2024年3⽉14⽇批准馬德里加爾的resmetirom作為美國批准的第一個治療非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 肝臟疾病的藥物，它的批准標誌著醫學史上的一個里程碑式的決定。
這款每日一次的口服甲狀腺激素受體 (THR) 激動劑的療法，品牌的名稱為 Rezdiffra，將以4.7萬美元的標價在美國上市。根據 FDA 的標籤訊息，這款名為 REZDIFFRA 的藥物將適用於患有MASH和中度至晚期肝纖維化的成人患者。
隨著這項利多消息的公佈，Madrigal在結果後股價立即⼤幅暴漲了24%。
Viking的VK2809
以THR-β激動劑為基礎，Viking（美股代碼：VKTX）於2023年5⽉宣布VK2809治療MASH的第二期Voyage研究達到主要終點（評估第12週患者肝臟脂肪含量的變化）－VK2809組肝臟脂肪含量⾄少降低30%的患者比例最⾼達84.9%。預計2024年上半年可宣佈肝穿剌的數據。
本人為原文作者，本文精華版原刊登在Smart智富月刋2024年5月號
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